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Alzheimer-Demenz |
| Allgemeines |
progressive Defizite: Erinnerung,
Sprache, Geschicklichkeit oder Wahrnehmung. Keine Bewußtseinsstörungen. |
| Epidemiologie |
BRD: 700.000 Erkrankte, 120.000
Neuerkrankungen |
| Diagnostik |
NIA-AA Research Framework: ATN Classification System (6) |
- A: β - Amyloid - Ablagerung. detektiert als Plaques im PET-Scan oder als A β42 bzw. A β42 /A β40 Verhältnis im Liquor
- T: pathologisches τ nachweisbar. p-τ (phosphoryliertes τ) im Liquor oder als parenchymale Neurofibrillen im PET-Scan
- N: Neurodegeneration. im strukturellen MRT oder im FDG PET oder als T(otales)-Tau im Liquor
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| ATN-Profile |
A-T-(N)-:
Alle Biomarker im Normbereich
kein Alzheimer |
Nur A+:
Pathologische Alzheimerveränderungen
noch keine Alzheimererkrankung |
A+T+(N)- oder A+T+(N)+:
Alzheimererkrankung |
A+T-(N)+:
Alzheimerveränderungen
(nicht Alzheimerkrankheit)
nicht-spezifische Neurodegeneration |
A-T+(N)- oder A-T-(N)+ oder A-T+(N)+:
keine Alzheimerveränderungen,
keine Alzheimerkrankheit,
nicht-Alzheimerveränderungen |
| ß-Amyloid |
Im Gehirn wird β-Amyloid abgelagert. |
Dadurch sterben Nervenzellen ab. |
ß- und γ-Sekretasen schneiden Amyloid - Precursorprotein (APP) und erzeugen Aß1-40 und Aß2-42. |
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| Tau |
Der Stofftransport in Neuronen wird durch Mikrotubuli bewerkstelligt. |
Die Mikrotubuli werden durch Proteine wie Tau in den Axonen stabilisiert. |
Das Tauprotein wird bei Alzheimer stark phophoryliert. |
| Es löst sich von den Mikrotubuli. |
Die Mikrotubuli zerfallen. |
Das Neuron degeneriert. |
| Hippocampus |
funktioneller Kernspintomographie: Bei Gedächtnisstörungen besteht eine
verminderte Aktivierung des Hippocampus und eine vermehrten Aktivierung des rechten Frontalhirns. |
| Mikroglia |
Mikrogliazellen sind mit Makrophagen verwandt. |
Im Gehirn beseitigen sie abgestorbene Nervenzellen und toxisches Amyloid. |
Zu Beseitigung des Amyloid benötigen die Mikrogliazellen CCR2 - Rezeptoren,
die möglicherweise bei Alzheimer-Patienten nicht ausreichend funktionieren (1). |
| Herpes-Viren |
HHV-6A und HHV-7 wurden im Gehirn von Alzheimer-Patienten häufiger gefundenals in alternden Gehirnen ohne AD.(6) |
| Stadien |
I |
II |
III |
| asymptomatisches (präklinischen) Stadium |
leichten kognitiven Beeinträchtigung (LKB), „mild cognitive impairment“) |
Demenz |
| PET: β-Amyloid-Akkumulationen, Amyloid im Liquor vermindert. |
Gedächtnisstörungen. Biomarker: im Liquor β-Amyloid verringert, τ-Protein erhöht. Zeichen der Nervendegeneration.
PET: Glukoseaufnahme einiger Hirnareale. MRT: Hirnatrophie. |
finales Stadium. Kognitive Abbau, Gedächtnisverlust. Störung der Wortfindung, des logische Denkens und der
Urteilsfähigkeit. |
| MRT |
Atrophie des medialen Temporallappens |
| PET |
Zerebrale Stoffwechselstörungen, Ablagerungen von β-Amyloid in der Hirnrinde. |
Bei der Amyloid-PET binden Tracer an das β-Amyloid und machen Plaques sichtbar(3). |
Tracer [18F]-Florbetapir oder „Pittsburgh compound B“ (PiB) |
| Liquor |
Gesamt-τ erhöht, Phospho-τ erhöht, β-Amyloid erniedrigt |
| Gene |
Nur 5% der Alzheimer-Fälle sind genetisch erklärbar
| Gen |
Gen-Produkt |
Bemerkungen |
| APOE |
Apolipoprotein E |
am Fett- und Cholesterinstoffwechsel beteiligt.APOE-Allele: APOε2, APOε3 und APOEε.
Jeder Mensch verfügt über zwei APOE-Allele.
Bei APOε4-Trägern bilden sich Amyloid-Plaques früher und reichlicher.
APOε2-Träger seltener an Alzheimer und entwickeln weniger Amyloid-Ablagerungen. |
| CD33 |
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Rezeptormoleküle auf der Zelloberfläche, die die Signalweiterleitung unterstützen. |
| BIN1 |
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| CR1 |
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Rezeptormoleküle auf der Zelloberfläche, die die Signalweiterleitung unterstützen. |
| MS4A6A |
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| APP |
amyloid precursor Protein |
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| PSEN1 |
Presenilin 1 |
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| PSEN2 |
Presenilin 2 |
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| TREM 2 |
triggering receptor expressed on myeloid cells 2 Protein |
Rezeptor in der Membran der Mikrogliazellen.
assoziiert mit early-onset dementia mit Knochenzysten |
| FAD |
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transgenes Nagetiermodell |
mit einer statistisch signifikanten Erhöhung des Alzheimer-Risikos
korrelieren: ABCA7, MS4A, EPHA1, CD33, CD2AP |
| RAGE |
Receptor for Advanced Glycation Endproducts. |
Bestandteil eines Transportmechanismus,
um toxisches Amyloid durch die Blut-Hirn-Schranke zu schleusen. |
| Memantin |
Bindet am NMDA-Rezeptor. Soll das Absterben von Nervenzellen verhindern. Wirkung umstritten. |
| Cholinesterase - IH |
Donepezil |
DOMINO - Studie: Denepezil + Memantin, kognitive Verbesserung |
| Neuroleptika |
Bei Demenzkranken führen Neuroleptika zu einer 60-70% höheren Sterblichkeit. |
| Methylphenidat |
Besserung der Apathie(7) |
| β-Amyloid-MAB |
Crenezumab |
| Aducanumab |
7. Juni 2021 FDA-Zulassung (umstritten), keine EMA-Zulassung |
| Lecanemab |
CLARITY-AD-Studie (8) |
25.7.24: EMA lehnt Zulassung ab. |
| ARIA |
Amyloid-related Imaging Abnormalities |
Bis zu 20 % entwickeln nach β-Amyloid-MAB Hirnödeme oder Hirnblutungen. |
| Quellen |
1.) Mildner A, et al.:
Distinct and non-redundant roles of microglia and myeloid subsets in mouse
models of Alzheimer`s disease.
J Neuroscience 31(2011):11159-11171
2.)Howard R, et al.:
Donepezil and Memantine for Moderate-to-Severe Alzheimer’s Disease.
NEJM 366(2012):893-903
3.) Boccardi M, et al.:
Assessment of the Incremental Diagnostic Value of Florbetapir F 18 Imaging in
Patients With Cognitive ImpairmentThe Incremental Diagnostic Value of Amyloid
PET With [18F]-Florbetapir (INDIA-FBP) Study.
JAMA Neurol 2016;73:1417-1424
doi:10.1001/jamaneurol.2016.3751
4.) Deutsche Alzheimer
Gesellschaft (DAlzG)
5.) Jack CR, et al.:
NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease.
Alzheimers Dement 2018;14:535–62
6.) Readhead B, et al.:
Multiscale Analysis of Independent Alzheimer’s Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus.
Neuron 2018;99 (1):64-82.e7
DOI 10.1016/j.neuron.2018.05.023
7.) Mintzer J, Lanctôt KL, Scherer RW, et al.:
Effect of methylphenidate on apathy in patients with Alzheimer disease – the ADSMET 2 randomized clinical trial.
JAMA Neurol 2021
doi: 101001/jamaneurol.2021.3356.
8.) van Dyck C H, et al.:
Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease.
N Engl J Med 2023; 388:9-21
DOI: 10.1056/NEJMoa2212948
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