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Checkpoint-Inhibitoren

allgemeines

Durch spezielle Mechanismen wird verhindert, dass T-Zellen gesunde Zellen zerstören.
Immune checkpoints Auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen befinden sich Rezeptoren, die bei Aktivierung einen Angriff durch T-Zellen verhindern. Dieser Mechanismus wird von Tumorzellen missbraucht, um der Immunabwehr zu entgehen.
CTLA-4
Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 = CD152 Auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen
CD 80 und CD 86   Auf der Oberfläche Antigen-präsentierender Zellen (APC)
CTLA-4 bindet an CD80 und CD 86   Verhindert den Angriff der T-Zelle auf APC-Zellen
Tumorzelle   Expression von CD 80 oder CD 86 schützt vor Angriff der T-Zellen
Anti-CTLA-4   Bindet an CTLA-4 der T-Zelle. Angriff auf Tumorzellen jetzt möglich.
Ipilimumab YERVOY® Anwendung beim Melanom
Tremelimumab    
PD-1-IH Programmed cell Death-1 Nivolumab, OPDIVO® Pembrolizumab, Keytruda® Lambrolizumab
PD-L1-IH Programmed cell Death-Ligand 1 Atezolizumab Durvalumab Avelumab
Studien
Medikament StudieTumor Patienten OS /Monate Bemerkungen
Prüf-Gruppe Vergleichs-Gruppe
Ipilimumab Hodi 2010 (1) Melanom, metastasiert oder fortgeschritten, second line 676 10 6 Vakzine beide Gruppen
Robert 2011 (2) Melanom, metastasiert oder fortgeschritten, first line 502 9 9 Vergleich DTIC
Nivolumab Robert 2015 (3) Melanom, metastasiert oder fortgeschritten, ohne BRAF-Mutation 418 NE 14 Vergleich DTIC
Brahmer 2015 (4) NSCLC, SCC, fortgeschriffen, second line 272 9 6 Vergleich Docetaxel
Nivolumab + Ipilimumab Larkin 2015 (5) Melanom, metastasiert oder fortgeschritten 945 NE 7
Postow 2015 (6) Melanom, metastasiert oder fortgeschritten 142 7 NE Vergleichsgruppe: Nur Ipilimumab
Pembrolizumab Garon 2015 (7), Robert 2015 (8) Melanom, metastasiert oder fortgeschritten 834 NE NE Vergleichsgruppe: Ipilimumab
Renale Nebenwirkungen
Variable CTLA-4 Antagonist PD-1 Inhibitor
Häufigste Toxizität Akute interstitielle Nephritis
 (10 Fälle)
Akute interstitielle Nephritis
 (16 Fälle und
6 Fälle Kombination mit CTLA-4- Antagonist)
Beginnen der Nebenwirkung 6-12 Wochen nach Therapiebeginn.
Später Beginn mit schwerer Nierenschädigung assoziiert
3-12 Monate nach Therapiebeginn
Glomeruläre Veränderungen Membranöse Nephropathie (ein Fall),
thromboembolische Mikroangiopathie (ein Fall),
minimal Change (2 Fälle)
Minimal Change (Ein Fall) und
IgA - Nephropathie (ein Fall)
Verlauf nach Nierentransplantation Keine Abstoßung (2 Fälle) Transplant - Abstoßung
(7 von 10 Fällen,
3 Kombination mit CTLA-4- Antagonist
Modifiziert nach (9).
Quellen 1.) Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.:
Improved survival with i pilimumab in patients with metastatic melanoma.
N Engl J Med 2010; 363: 711–23.

2.) Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.:
Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma.
N Engl J Med 2011; 364: 2517–26.

3.) Robert C, Long GV, Brady B, et al.:
Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation.
N Engl J Med 2015; 372: 320–30.

4.) Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al.: Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 123–35. 5.) Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.:
Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma.
N Engl J Med 2015; 373: 23–34.

6.) Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al.:
Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma.
N Engl J Med 2015; 372: 2006–17.

7.) Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al.:
Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2015; 372: 2018–28.

8.) Robert C, Schachter J, Long GV, et al.:
Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma.
N Engl J Med 2015; 372: 2521–32.

9.) Cortazar FB, Marrone KA, Troxell ML, et al.:
Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors.
Kidney Int 2016; 90: 638-47.

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Impressum                         Zuletzt geändert am 05.12.2015 15:42