Checkpoint-Inhibitoren

allgemeines

Durch spezielle Mechanismen wird verhindert, dass T-Zellen gesunde Zellen zerstören.

Immune checkpoints

Auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen befinden sich Rezeptoren, die bei Aktivierung einen Angriff durch T-Zellen verhindern.

Dieser Mechanismus wird von Tumorzellen missbraucht, um der Immunabwehr zu entgehen.

CTLA-4

Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4	= CD152	Auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen
CD 80 und CD 86		Auf der Oberfläche Antigen-präsentierender Zellen (APC)
CTLA-4 bindet an CD80 und CD 86		Verhindert den Angriff der T-Zelle auf APC-Zellen
Tumorzelle		Expression von CD 80 oder CD 86 schützt vor Angriff der T-Zellen
Anti-CTLA-4		Bindet an CTLA-4 der T-Zelle. Angriff auf Tumorzellen jetzt möglich.
Ipilimumab	YERVOY®	Anwendung beim Melanom
Tremelimumab

PD-1-IH

Programmed cell Death-1

Nivolumab, OPDIVO®

Pembrolizumab, Keytruda®

Lambrolizumab

PD-L1-IH

Programmed cell Death-Ligand 1

Atezolizumab

Durvalumab

Avelumab

Studien

Medikament	Studie	Tumor	Patienten	OS /Monate		Bemerkungen
Medikament	Studie	Tumor	Patienten	Prüf-Gruppe	Vergleichs-Gruppe	Bemerkungen
Ipilimumab	Hodi 2010 (1)	Melanom, metastasiert oder fortgeschritten, second line	676	10	6	Vakzine beide Gruppen
Ipilimumab	Robert 2011 (2)	Melanom, metastasiert oder fortgeschritten, first line	502	9	9	Vergleich DTIC
Nivolumab	Robert 2015 (3)	Melanom, metastasiert oder fortgeschritten, ohne BRAF-Mutation	418	NE	14	Vergleich DTIC
Nivolumab	Brahmer 2015 (4)	NSCLC, SCC, fortgeschriffen, second line	272	9	6	Vergleich Docetaxel
Nivolumab + Ipilimumab	Larkin 2015 (5)	Melanom, metastasiert oder fortgeschritten	945	NE	7
Nivolumab + Ipilimumab	Postow 2015 (6)	Melanom, metastasiert oder fortgeschritten	142	7	NE	Vergleichsgruppe: Nur Ipilimumab
Pembrolizumab	Garon 2015 (7), Robert 2015 (8)	Melanom, metastasiert oder fortgeschritten	834	NE	NE	Vergleichsgruppe: Ipilimumab

Renale Nebenwirkungen

Variable	CTLA-4 Antagonist	PD-1 Inhibitor
Häufigste Toxizität	Akute interstitielle Nephritis (10 Fälle)	Akute interstitielle Nephritis (16 Fälle und 6 Fälle Kombination mit CTLA-4- Antagonist)
Beginnen der Nebenwirkung	6-12 Wochen nach Therapiebeginn. Später Beginn mit schwerer Nierenschädigung assoziiert	3-12 Monate nach Therapiebeginn
Glomeruläre Veränderungen	Membranöse Nephropathie (ein Fall), thromboembolische Mikroangiopathie (ein Fall), minimal Change (2 Fälle)	Minimal Change (Ein Fall) und IgA - Nephropathie (ein Fall)
Verlauf nach Nierentransplantation	Keine Abstoßung (2 Fälle)	Transplant - Abstoßung (7 von 10 Fällen, 3 Kombination mit CTLA-4- Antagonist

Modifiziert nach (9).

Quellen

1.) Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.:
Improved survival with i pilimumab in patients with metastatic melanoma.
N Engl J Med 2010; 363: 711–23.

2.) Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.:
Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma.
N Engl J Med 2011; 364: 2517–26.

3.) Robert C, Long GV, Brady B, et al.:
Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation.
N Engl J Med 2015; 372: 320–30.

4.) Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al.: Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 123–35. 5.) Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.:
Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma.
N Engl J Med 2015; 373: 23–34.

6.) Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al.:
Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma.
N Engl J Med 2015; 372: 2006–17.

7.) Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al.:
Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2015; 372: 2018–28.

8.) Robert C, Schachter J, Long GV, et al.:
Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma.
N Engl J Med 2015; 372: 2521–32.

9.) Cortazar FB, Marrone KA, Troxell ML, et al.:
Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors.
Kidney Int 2016; 90: 638-47.

Impressum Zuletzt geändert am 05.12.2015 15:42