Substrate, Inhibitoren, Induktoren Es sind zahlreiche Wirkstoffe bekannt, die metabolisierende Enzyme inhibieren können. Im Gegensatz zur Induktion handelt es sich hier meist um eine reversible, schneller einsetzende kompetitive Inhibition des Enzyms. Eine irreversible Inhibition ist aber auch möglich. Zu den potentesten reversiblen Inhibitoren von CYP3A4 gehören Azol-Antimykotika und HIV-Proteasehemmer. Nicht nur Medikamente, sondern auch andere zugeführte Substanzen beeinflussen die Enzyme in ihrer Aktivität, z.B. Nahrungsmittel (z.B. Grapefruitsaft), Rauchen oder Suchtmittel (z.B. Ethanol). Enzyminduktion Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin und Johanniskrautextrakte induzieren die Genexpression von CYP3A4 und führen zu einer stark erhöhten Enzymaktivität. Dies hat beispielsweise zur Folge, dass Ethinylestradiol, der Wirkstoff der „Pille“, verstärkt abgebaut wird und das Medikament seine Wirksamkeit verliert. Es können Blutungen auftreten und der kontrazeptive Schutz wird beeinträchtigt, was zu einer ungewollten Schwangerschaft führen kann. Der molekulare Mechanismus der Induktion beruht nicht auf einer direkten allosterischen Aktivierung des Enzyms, sondern auf einer verstärkten Genexpression. Der Induktor bindet z.B. an den nukleären Rezeptor PXR (Pregnan X Rezeptor; weitere nukleäre Rezeptoren sind beteiligt), der anschliessend mit den Retinoid X Rezeptor dimerisiert. Das Dimer fungiert als Transkriptionsfaktor für CYP3A4 und verstärkt dessen Expression. Der Effekt tritt nicht sofort ein: Die maximale Enzyminduktion wird erst nach 2-3 Wochen beobachtet und kann während 4 Wochen nach dem Absetzen des induzierenden Medikaments andauern.
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CVytochrom c
Bildquelle: Klaus Hoffmeier, Public domain, via Wikimedia Commons
Allgemeines Beteiligt am Stoffwechsel von:
  • Steroiden
  • Fettsäuren
  • Gallensäuren
  • Eicosaniden
  • Vitaminen
Monooxygenasen CYP-Verbindungen enthalten Häm mit einem zentralen Eisenatom. Damit aktivieren sie Sauerstoff und übertragen je ein Atom Sauerstoff auf das Substrat und in ein neu gebildetes Wassermolekül: Substrat–H + O2 + NADPH + H+ → Substrat–OH + H2O + NADP+
Abbau Schlüsselsubstanz bei der Entgiftung von Toxinen und dem Abbau von Medikamenten.
Prinzip
  • Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen (CYP) hydroxylieren das Toxin
  • das Toxin-Hydroxyl ist wasserlöslich und wird ausgeschieden
Medikamente Ca. 50% der Medikamente werden über CYP3A4 abgebaut, 20% CYP2D6.
langsame Metabolisierer Von CYP2D6 gibt es viele Mutationen unterschiedlicher Aktivität. 6% der Menschen haben 2 Defektallele und können bestimmte Medikamente nicht rasch abbauen.
Inhibitoren Inhibitoren vermindern die Entgiftung eines Medikaments. Dadurch wird es langsamer ausgeschieden und länger wirksam.
Meist handelt es sich um eine kompetitive Inhibition, die schnell einsetz und reversibel ist. Irreversible Inhibition: z.B.: Azol-Antimykotika, HIV-Proteasehemmer blockieren CYP3A4 irreversibel.
Induktoren Induktoren erhöhen die Produktion spezieller CYP-Enzyme und fördern dadurch den Abbau von Medikamenten. Dadurch wird die Wirkdauerund vermindert.
spezielle CYP450-Verbindungen CYP1A2 CYP2C9CYP2C19
CYP2D6 CYP3A4 CYP3A4/5/7
CYP17 Cyp17-17a-Hydroxylase: Pregnenolon zu 17OH-Prenenolon, Cyp17-C17,20-Lyase: 17OH-Pregnenolon zu DHEA .
Biologie Kommen in fast allen Lebewesen vor. Beim Menschen 57 Gene identifiziert.
ER CYP sind am endoplasmatischen Retikulum im Zellinnern lokalisiert, wächend die Cytochrome der Atmungskette in den Mitochondrien liegen.
Organe Hepatozyten: die meisten CYP Darm: CYP3A4, CYP2C und CYP1A1, intestinaler First-Pass Metabolismus Lunge

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 Atmungskette Biochemie

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