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Colon - Karzinom: Molekularbiologie |
Allgemeines |
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| MMR |
DNA MisMatch Repair -System |
Sucht Fehler in der Mikrosatelliten - Regions der DNA und beseitigt sie. |
15% der colorektalen Tumoren haben Defekte des MMR |
| MSI |
Micro Satellite Instability |
Defekte im MMR - System führen zu MSI und Hypermutation. |
Hypermutierte Tumoren erzeugen eine verstärkte Immun-Antwort. |
| MMR-Defekt |
Defekte im MMR - System können angeboren oder sporadisch sein. |
Sporadische Defekte bei colorektaken Tumoren: 65%. Immer MLH1-Defekt. |
Angeboren: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.
Lynch - Syndrom, HNPCC |
| MSI-Tumoren |
Bessere Prognose |
Lymphozyteninfiltrate durch höhere Immunogenität. |
Gutes Ansprechen auf PD-1 Blockade, z.B. Pembrolizumab. |
| MSI-Testung |
PCR -Assay |
MSI-High: Instabilität in >1 von 5 Mononukleotid-Repeat-Markern |
MSI-Low: Instabilität in 1 von 5 Mononukleotid-Repeat-Markern |
MSS: Micro Satellite Stable, keine Instabilität. |
| MSI-Bewertung |
MSI-L und MSS werden zusammengefasst, weil MSI-L-Tuoren sich wie MSS-Tumoren verhalten. |
MSI-H - Tumoren werden mit Immunhistochemie (IHC) auf Defekte von MMR-Genen untersucht. |
Häufig MLH1 - Gen - Verlust assoziiert mit PMS2. |
| Metastasierte Colorektale Tumoren |
Immer Testung auf RAS - und BRAF - Mutationen. |
KRAS - Mutation: Resistenz gegen EGFR - IH |
BRAF V600E: schlechte Prognose. In 45% bei sporadischem colorektalen Karzinom, nie bei Lynch syndrome. |
| PETACC-8 (2) |
Post - Hoc - Analyse, operierte Colon-Karzinome Stadium III, adjuvant FOLFOX ± Cetuximab. |
- MSI: 9.9%
- KRAS-Mutation: 33.1%
- BRAF - V600E - Mutation: 9%
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KRAS - Mutation: DFS und OS signifikant kürzer. |
Subgruppe MSS-Tumoren: KRAS - und BRAF -V600E - Mutation schlechte Prognose. |
Subgruppe MSI - Tumoren: Bei BRAF - V600E - Mutation längeres DFS (nicht OS).
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| Wnt |
Bei Polypen wird häufig Wnt aktiviert. |
| KRAS |
Exon 2,3,4 |
Zägezahn - Polypen haben Mutationen von KRAS oder BRAF. |
| p21 |
Bei der weiteren Malignisierung wird p21 abgeschaltet. |
| Metastasin |
Metastasen: Gen S100A4/Metastasin. |
Das mutierte Gen β-Catenin aktiviert das Metastasin-Gen und löst die Metastasenbildung aus. |
| Prädiktive Marker |
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BAMBI |
Gen-Marker für Metastasen |
CCR2 |
Metastasierende Kolonkarzinom-Zellen exprimieren oft das Chemokin CCL2. |
CCL2 bindet an CCR2 Rezeptor in der Membran von Endothelzellen. |
Dies löst eine Kontraktion aus und führt zu Lücken im Endothelverband. |
Durch diese Lücken können Tumorzellen vom strömender Blut in das Gewebe eindringen(1). |
Quellen |
1.) Wolf M, et al.:
Endothelial CCR2 signaling induced by colon carcinoma cells enables extravasation via the JAK2-Stat5 and p38MAPK pathway.
Cancer Cell 2012(22):91-105
2.) Taieb J, Zaanan A, Le Malicot, et al.:
Prognostic Effect of BRAF and KRAS Mutations in Patients With Stage III Colon Cancer Treated With Leucovorin, Fluorouracil, and Oxaliplatin With or Without Cetuximab. A Post Hoc Analysis of the PETACC-8 Trial.
JAMA Oncol 2016;2:643-653
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Teil von |
Colon - Karzinom |
Gastro - Intestinale Tumore |
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